Caratterizzato il circuito della compulsione a mangiare
GIOVANNI ROSSI
NOTE E NOTIZIE - Anno XVII – 04 aprile 2020.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org
della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia”
(BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi
rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente
lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di
pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei
soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Prendendo le mosse da un dato oggettivo di osservazione, recentemente è
stato proposto un nuovo meccanismo neurofisiologico ipotalamico della fame,
che si basa sull’attivazione dell’area tegmentale ventrale (VTA); un lavoro
sperimentale condotto a partire dagli stessi presupposti ha rilevato invece che
le fibre provenienti dall’ippocampo attraversano la VTA e giungono in una sede
prossima al locus coeruleus, completando un circuito responsabile dell’induzione
del desiderio alimentare indipendentemente dallo stato di sazietà. Anche se
questo studio sembra aver solo compiuto il lavoro di anni di altri gruppi di ricerca,
definendo una nuova connessione, la scoperta del ruolo imprescindibile di tali
neuroni per indurre fame nell’organismo sazio, potrà contribuire alla
comprensione delle basi di comportamenti alimentari patologici.
Siamo consapevoli che ci sarà ancora molto da scoprire sulla regolazione
omeostatica della funzione alimentare e che le pur interessanti e utili
scoperte degli anni recenti non sono ancora sufficienti a comporre un quadro di
nozioni esaustivo e paradigmatico che consenta di dare risposta a tutti gli
interrogativi della fisiologia e della patologia dell’alimentazione; ma
riteniamo sia importante seguire ogni nuova acquisizione.
Nel mese di febbraio abbiamo
pubblicato la recensione di uno studio che ha dimostrato l’associazione fra obesità
e deficit della segnalazione CART dei neuroni afferenti vagali, e ha indicato
come possibile nuova strategia di trattamento del disturbo patomorfologico la
correzione del difetto di segnalazione CART[1]. In quella circostanza, si sottolineava
quanto sia mutata la vecchia descrizione del controllo dell’alimentazione centrata
sui nuclei ipotalamici fra loro antagonisti e sul classico schema
neuroendocrino di regolazione glucostatica.
Il cambiamento nel focus dell’interesse è soprattutto conseguenza
dell’estensione delle componenti conosciute della rete omeostatica e,
naturalmente, non si riferiva a una revisione delle nozioni di fisiologia
classica, che rimangono a fondamento del complesso quadro attuale. Infatti, lo
studio storico degli effetti delle lesioni dei nuclei laterale, perifornicale
e ventromediale dell’ipotalamo, ha fornito dati che hanno
costituito il presupposto per la ricerca seguente e le indagini in corso sulle
connessioni che compongono la rete alla base della regolazione dell’alimentazione.
Come si è già accennato, le terminazioni dei neuroni GABAergici dell’ipotalamo
laterale entrano in connessione nel tronco encefalico con neuroni omologhi
della VTA, determinando l’attivazione dell’output dopaminergico; su
questa base si è ipotizzato che la fame in animali sazi, indotta dall’attivazione
dell’ipotalamo laterale, sia prodotta dai neuroni dopaminergici
tegmentali, ma Antonello Bonci, Rosa Anna M. Marino e colleghi hanno confutato
questa deduzione, scoprendo una nuova connessione responsabile dell’effetto.
(Marino R. A. M., et al.,
Control of food approach and eating by a GABAergic projection from lateral
hypothalamus to dorsal pons. Proceedings
of the National Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.1909340117, March 30, 2020).
La provenienza
degli autori è la seguente: Intramural Research Program, National Institute on
Drug Abuse (NIDA), National Institutes of Health (NIH), Baltimore, MD (USA); Intramural
Research Program, National Institute on Aging, National Institutes of Health (NIH),
Baltimore, MD (USA).
[Edited by Tomas G. M. Hökfelt, Karolinska Institutet,
Stockholm (Svezia)].
Lo studio qui recensito ha preso le
mosse da una popolazione di cellule nervose inibitrici della regione
ipotalamica laterale, che interviene in numerose funzioni di primaria
importanza per l’organismo.
Tra i vari nuclei dell’ipotalamo, l’ampio
aggregato neuronico laterale è considerato essenziale nel mantenimento
dell’equilibrio omeostatico richiesto per la sopravvivenza dell’animale,
intervenendo nell’allerta, nella transizione sonno-veglia, nella ricerca di
ricompensa, nello stress, nell’ansia, nell’apprendimento e nella
memoria, attraverso connessioni anatomiche tra proencefalo e tronco encefalico.
Evidenze emerse da recenti studi comportamentali e di neuroimmagine funzionale
suggeriscono che l’ipotalamo laterale, nella sua coordinazione di attività
omeostatiche dell’animale, estenda la sua influenza anche sul comportamento
sociale[2].
La stimolazione optogenetica o elettrica
degli interneuroni inibitori GABAergici dell’ipotalamo laterale è in
grado di indurre rapidamente un’attiva assunzione di cibo come se l’animale avesse
una fame intensa, generata da un bisogno assoluto di nutrienti. Al cessare della
stimolazione, immediatamente cessa l’assunzione di cibo: l’effetto è dunque time-locked.
La stimolazione di questi neuroni inibitori ipotalamici è seguita da eccitazione
di neuroni dopaminergici troncoencefalici, pertanto si è ritenuto che sistemi
neuronici segnalanti mediante dopamina intervengano nella regolazione dell’appetito
alimentare, e su questa traccia è stata individuata la VTA come struttura effettrice
dell’informazione proveniente dall’ipotalamo laterale.
L’avvio fisiologico dell’assunzione
spontanea di cibo è un comportamento di base della vita animale, di importanza
cruciale per la sopravvivenza, e si verifica quale conseguenza del bisogno dell’organismo.
La condizione di sazietà costituisce lo stato fisiologico opposto a quello del
bisogno alimentare ed è caratterizzata dall’indifferenza al cibo da parte dell’animale
in condizioni di vita naturale. Per simulare quanto accade nella nostra specie
e talvolta negli animali domestici, si può cercare di indurre sperimentalmente appetito
in condizioni di sazietà con una prolungata stimolazione dei neuroni AgRP del
nucleo arcuato dell’ipotalamo. Queste cellule nervose agiscono regolando
secondo un criterio omeostatico la richiesta di cibo, eccitandosi durante il
digiuno e inibendosi alla vista di alimenti e durante la consumazione del
pasto.
In contrasto con questa azione lenta
ed omeostatica, uno specifico gruppo di interneuroni inibitori GABAergici siti
nella regione perifornicale dell’ipotalamo laterale controlla l’attività
di alimentazione in una scala temporale breve, e con rapidità e immediatezza
può sovrapporsi alla regolazione di fondo. La stimolazione optogenetica o
elettrica induce subito fame nell’animale sazio e si arresta appena si
interrompe la stimolazione. Si è dedotto da evidenze sperimentali che un subset
di questi interneuroni inibitori invii assoni che formano sinapsi con gli
omologhi interneuroni GABAergici della VTA: l’inibizione di questi neuroni spegne
il loro controllo inibitorio dei neuroni dopaminergici della VTA, attivandoli
con conseguente rilascio di dopamina.
Concordemente con questa
interpretazione, si è osservata l’attenuazione dell’effetto della stimolazione
sulla fame in concomitanza con lesioni interessanti i neuroni dopaminergici o
con l’uso di antagonisti recettoriali.
Bonci, Marino e colleghi hanno
sottoposto a verifica l’intervento delle popolazioni neuroniche dopaminergiche
della VTA nell’assunzione di cibo da stimolazione dell’ipotalamo laterale.
Negli esperimenti di stimolazione
dell’ipotalamo laterale, i topi sazi subito cominciavano ad assumere bocconi
standard di cibo, con tempi di latenza che variavano in base all’intensità
della stimolazione; una volta che il cibo era stato preso, gli animali
mangiavano per il rimanente periodo della stimolazione di 60-s. Ma, quando i
ricercatori hanno prodotto artificialmente lesioni dei neuroni dopaminergici
della VTA, con sorpresa hanno rilevato che l’effetto di induzione di fame per
stimolazione dei neuroni GABAergici dell’ipotalamo laterale non si interrompeva.
Allora, Bonci, Marino e colleghi hanno
sperimentato l’effetto di due attivazioni dopaminergiche: stimolando i corpi
cellulari dei neuroni rilascianti dopamina della substantia nigra o
stimolando direttamente i pirenofori delle cellule della VTA, supposte effettrici
dello stimolo. In nessuno dei due casi si otteneva l’approccio al cibo e l’atto
del mangiare.
Di fronte a questi esiti
sperimentali, i ricercatori hanno deciso di analizzare il percorso anatomico
delle fibre discendenti dal gruppo neuronico della regione laterale ipotalamica
al tronco encefalico, per verificare se vi fosse una connessione alternativa a
quella sulle cellule dopaminergiche della VTA. E così hanno scoperto che un
contingente di fibre GABA passa attraverso la VTA e si dirige più caudalmente,
giungendo a formare sinapsi su neuroni di un nucleo prossimo al locus
coeruleus.
A questo punto, per verificare l’effettiva
funzionalità della connessione scoperta, i ricercatori hanno confrontato la
stimolazione del gruppo interneuronico dell’ipotalamo laterale con la stimolazione
diretta dei terminali GABA o con quella dei corpi cellulari degli interneuroni
GABAergici siti in questa regione del tronco encefalico prossima
al locus coeruleus. Gli animali sazi, in tutti questi casi, prendevano
immediatamente a mangiare. La verifica è stata condotta effettuando lesioni
mirate della popolazione GABAergica prossima al locus coeruleus: il
danno in questa sede precludeva l’effetto della fame indotta dalla stimolazione
ipotalamica mirata, confermando il ruolo di elemento a valle del circuito
dei neuroni inibitori dell’ipotalamo laterale. La lesione, in
questa nuova sede sinaptica individuata dai ricercatori, si è rivelata necessaria
e sufficiente ad impedire l’effetto.
Sorprendentemente questa lesione non
alterava il peso corporeo degli animali, suggerendo che questo sistema
neuronico non è implicato nei meccanismi di fame e sazietà che governano l’automatica
regolazione omeostatica dell’alimentazione. Gli autori dello studio ritengono,
perciò, di aver definito e caratterizzato il circuito cerebrale che potrebbe essere
attivo nell’iperalimentazione umana, contribuendo all’obesità.
L’autore
della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la
correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di studi di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare
il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni
Rossi
BM&L-04 aprile 2020
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